Внешняя политика Русского государства была направлена на достижение целей, обозначившихся уже во второй половине XV в. Ее эффективность на разных этапах зависела от внутреннего состояния страны.
Годы «боярского правления» были временем ослабления международных позиций Русского государства. Русский протекторат над Казанским ханством был утрачен. В Казани пришли к власти крымские царевичи, которые стали предпринимать набеги на русские земли с востока. Казанский хан Сафа-Гирей требовал у боярских правителей уплаты «выхода». Опасно усилились крымские ханы, стремившиеся подчинить своей власти народы Северного Кавказа и Астрахань. За спиной Крыма стояла Османская империя, стремившаяся создать коалицию объединений кочевников на территории Восточной Европы, направленную против России.
Активизация внешней политики в середине XVI в. Наступление на Казань, Астрахань, Крым. Стабилизация положения в стране в середине XVI в. позволила перейти к более активной внешней политике. Главной задачей стала в это время борьба с набегами казанских татар. В 1547 г. и 1550 г. походы на Казань возглавил сам Иван IV. Казанскому ханству был нанесен серьезный удар. Проживавшие на «горной стороне» Волги чуваши перешли под русскую власть. Русское правительство стремилось включить в состав Русского государства Казанское ханство как особое автономное образование, но попытки такого соглашения были сорваны. В 1552 г. Казань была взята штурмом, и Казанское ханство прекратило свое существование. К концу 50-х годов на его территории утвердилась русская власть.
В 1556 г. русские войска заняли находившееся в низовьях Волги Астраханское ханство, и под властью Ивана IV оказался весь бассейн Волги от истоков до устья. Стали устанавливаться связи с Ираном и рядом народов Северного Кавказа, искавших защиты от агрессивной политики крымских ханов. Дочь кабардинского князя Темрюка стала женой Ивана IV, а на Тереке была поставлена русская крепость. Перешла под русский протекторат Ногайская орда, кочевавшая в низовьях Волги и на Яике. Признал себя вассалом царя в 50-х годах XVI в. и сибирский хан Едигер.
Для защиты от набегов крымских татар на землях к югу от Оки была создана «Засечная черта» — сплошная линия оборонительных сооружений из лесных завалов (засек), полевых укреплений и крепостей, протянувшаяся на 500 км.
В самом конце правления Ивана IV, когда сибирский хан Кучум стал предпринимать набеги на пограничные русские земли, казачий атаман Ермак нанес поражение его войску и овладел его столицей. Сибирское ханство распалось, началось распространение русской власти на земли Западной Сибири и их заселение русским крестьянством.
Ливонская война. Во второй половине 50-х годов XVI в. перед русской внешней политикой встала важная задача обретения свободного доступа к Балтийскому морю. XVI век принес расширение и изменение характера экономических связей между странами Запада и Востока Европы на Балтийском море. Страны Запада готовы были хорошо платить за идущие с Востока продукты сельского хозяйства, но русское купечество не могло полностью воспользоваться этими выгодами, так как власти Ливонского Ордена и немецких городов Прибалтики препятствовали прямым контактам русских и западноевропейских купцов. Власти Ливонского Ордена препятствовали ввозу в Россию цветных металлов и оружия, не пропускали мастеров, в которых нуждалось Русское государство.
Попытки во второй половине 50-х годов добиться ликвидации барьеров не привели к успеху, и в 1558 г. началась война между Россией и Ливонским Орденом. В этой войне Ливонский Орден потерпел поражение. Северо-западная часть его владений была занята русскими войсками. Город Нарва стал большим портом, где русские купцы вели прямую торговлю с купцами из стран Западной Европы. Однако, не обладая флотом, русское войско не смогло овладеть главными портами Прибалтики — Ревелем и Ригой, купечество которых стремилось мешать поездкам западноевропейских купцов в Нарву.
С притязаниями на наследие Ливонского Ордена — стратегически важные территории, потенциальный источник огромных доходов от транзита — выступили соседние государства — Дания, Швеция, Великое княжество Литовское. С Данией и Швецией в начале 60-х годов удалось заключить мирные соглашения, и военные силы были направлены против Великого княжества Литовского. В 1563 г. русская армия во главе с самим Иваном заняла Полоцк, перерезав торговый путь, ведущий из Великого княжества Литовского по Западной Двине в Ригу и далее в страны Западной Европы, но новых крупных успехов не последовало. На способности Русского государства вести активную внешнюю политику сказывались ослаблявшие страну внутриполитические конфликты. Массовые переселения детей боярских и начавшийся хозяйственный кризис отрицательно влияли на размеры и боеспособность дворянского ополчения.
Пытаясь привлечь на свою сторону жителей Ливонии, Иван IV создал на части земель, занятых русскими войсками, вассальное Ливонское королевство во главе с братом датского короля принцем Магнусом. Ливонскому королевству была обещана самая широкая автономия, а жителям ливонских городов, если они подчинятся власти Магнуса, Иван IV обещал дать привилегии на свободную и беспошлинную торговлю по всей территории России, но успеха не добился. На столь значительные жертвы готов был пойти Иван IV, чтобы обеспечить выход России к Балтийскому морю. Часть ливонского дворянства присоединилась к Магнусу, но Рига и Ревель ему не подчинились.
В 1573—1575 гг. русские войска, ведя войну со Швецией, сумели вытеснить шведские войска с территории современной Эстонии. Шведские владения ограничивались здесь Ревелем и его округой. В 1577 г., лично отправившись в поход, Иван IV распространил свою власть на земли по Западной Двине. К этому времени в состав Русского государства вошли все ливонские земли на север от Западной Двины, кроме Риги и Ревеля.
К концу 70-х годов международное положение России резко ухудшилось. Ей противостояла коалиция из Крыма, Швеции, а также Великого княжества Литовского и Польши, объединившихся в 1569 г. в единое государство — Речь Посполитую. Выдвигались планы отрыва от Русского государства его западных областей. Планы эти сорвала героическая оборона Пскова от войск польского короля Стефана Батория (1581—1582), но страна, в которой хозяйственное разорение достигло после нескольких десятилетий непрерывных войн самой высокой степени, вынуждена была искать мира. По мирным соглашениям 1582 г. с Речью Посполитой в Яме Запольском и 1583 г. со Швецией на р. Плюсе Русское государство утратило свои завоевания в Ливонии и уступило Швеции Карелию и русские земли в устье Невы. Владения Ливонского Ордена в Прибалтике были поделены между Речью Посполитой и Швецией. Добиться выхода к Балтийскому морю удалось лишь в начале XVIII в., в правление Петра I.
При Иване IV были установлены связи с Англией и Голландией. По торговому пути вдоль северного побережья Скандинавии английские и голландские купцы везли свои товары на Северную Двину, где в 1584 г. был основан город Архангельск. Возможности навигации на этом пути были ограничены, но все же таким путем удалось установить торговые связи с наиболее развитыми странами Западной Европы.
Итоги Ливонской войны