Внешняя политика Ивана IV имела три направления: восточное, западное и южное. В результате распада некогда могущественной Золотой Орды на ее территории образовался ряд ханств. Казанское и Астраханское ханства владели Волжским торговым путем и плодородными землями. Кроме того, с их территории совершались набеги на приграничные русские земли. После ряда неудачных попыток посадить в Казани своего ставленника московское правительство начало боевые действия против нее. Наряду с другими европейскими государствами Россия приступила к реализации своей колониальной политики.
В октябре 1552 г. Казань взята штурмом. В 1556 г. к России были присоединены Астрахань, Чувашия, часть Башкирии. Зависимость от Москвы признала Ногайская Орда.
Завоевание Казани и Астрахани открыло путь русским в Сибирь. Богатые купцы Строгановы, заручившись поддержкой царя, на свои средства организовали военную экспедицию отряда казаков во главе с Ермаком в Сибирское ханство. В начале 1580-х гг. оно было присоединено к России.
Успешная колониальная политика русских на восточном направлении оказала огромное влияние на последующую судьбу страны. Резко расширилась ее территория, упала плотность населения. Начался процесс растекания великорусского этноса по безграничным пространствам. Для его удержания в феодальных владениях центра потребовались строгие меры, ведшие к дальнейшему закрепощению крестьянства. С начала 80-х гг. стали вводиться «Заповедные года», во время которых земледельцам запрещался выход в Юрьев день. Временная мера скоро стала постоянной. Удержание под своей властью огромных территорий требовало усиления мощи государства, прежде всего военной. Значительные территориальные пространства предопределили экстенсивный и замедленный путь социально-экономического развития страны.
На северо-западе Иван IV стремился к расширению своих владений и выходу в Балтийское море. С этой целью он начал Ливонскую войну (1558—1583). Поначалу она была успешной для русских войск. Они взяли Нарву, Юрьев. К 1560 г. Ливонский орден был уничтожен. Это привело к войне России с Польшей и Литвой, боявшихся усиления России и также стремившихся к захвату Ливонии. В 1569 г. они объединились в единое государство Речь Посполитую. В войну против России включилась и Швеция. В результате Россия проиграла Ливонскую войну. Она утратила земли в Ливонии, Белоруссии. К Швеции отошла значительная часть побережья Финского залива. Война вкупе с опричниной разорила страну.
На юге русское правительство стремилось к освоению Дикого поля (плодородных земель южнее Тулы). Здесь оно сталкивалось с интересами крымского хана. С целью укрепления южных границ и предотвращения набегов крымских татар в середине XVI в. была построена Тульская засечная черта — оборонительная линия из завалов леса, закрывавшая путь татарской коннице.
Результаты внешней политики Ивана IV значительно изменили вектор исторического развития России. Резко возросла нагрузка на великорусский этнос, державшего на своих плечах завоеванные территории. Войны подорвали экономику страны, отрицательно сказались на ее внутреннем развитии. Это в значительной мере предопределило отставание России от Западной Европы, поставив ее в положение «вечно догоняющего».